神祕的「COVID腳趾」仍使科學家困惑不解

紅紫腫脹、有時還會疼痛的腳趾是在疫情早期出現的古怪症狀之一，但專家正在爭辯這種症狀的成因──以及COVID-19到底是不是罪魁禍首。

在疫情的最初幾個月，麗莎．艾金（Lisa Arkin）見到了許多腫脹、變色的腳趾，比她在整個職業生涯中見到的還要多。

艾金是威斯康辛大學麥迪遜分校的兒童皮膚科醫師，每年會治療幾名患有凍瘡（chilblains）這種暫時性皮膚病灶的病人。但在2020年4月，當COVID-19病例首次遽增時，她見到了30名凍瘡患者。「我的緊急門診──不論是遠距醫療或當面醫療──都突然充滿了患有紫色腳趾的病人，他們的主訴是腫脹、起水泡、不適及疼痛。」艾金說：「我非常震驚。」

在全球COVID-19病例增加的地區及美國其他地方，皮膚科醫師也通報了患有紅紫色病灶的病例，而且病灶經常出現在腳趾上。所謂的凍瘡通常是腳趾先產生灼熱的搔癢感，接著開始變色，這種症狀往往在幾週內無需治療就會緩解。然而，在某些不尋常的病例中，這種問題會持續數月之久，甚至長達一年以上。

「在最輕微的病例中，患者會抱怨患處像是輕微搔癢。」哈佛醫學院的皮膚科醫師兼流行病學家埃絲特．傅利曼（Esther Freeman）說：「在最嚴重的病例中，患處會非常疼痛，有些患者因此有幾週時間都無法穿鞋。」

臨床醫師開始思考，這種病灶的病因是不是導致COVID-19的病毒SARS-CoV-2。在過去兩年內，科學家已經研究全球數以千計的「疫情凍瘡」（pandemic chilblains）或「COVID腳趾」（COVID toe），檢測血液和皮膚活體組織切片，以便回答這個問題。以下是我們目前知道的部分。

COVID腳趾是什麼？

麻疹、水痘、單核球增多症等病毒感染導致身體不同部位出現大量水泡、小腫塊或斑塊的情況並不罕見。身體的免疫系統應對病毒或病毒損傷的皮膚細胞時，就會產生這些症狀。

如今皮膚科醫師同樣發現了一系列與COVID-19相關的皮膚問題，包括凍瘡。傅利曼說：「如果你在疫情之前問100位皮膚科醫師，他們預期病毒感染會造成什麼樣的皮膚問題，凍瘡不會在名單上──至少不會列入前50名。」她說：「以前凍瘡很少會跟病毒有關聯。」

許多凍瘡患者──往往是兒童和年輕成人──從未出現過典型的COVID-19症狀，例如咳嗽、發燒、肌肉疼痛。即使出現這些症狀，也很輕微。凍瘡病灶通常在反覆暴露於寒冷潮溼的環境之後發生，也可能侵襲手指、腳跟、耳、鼻，而且往往在COVID-19檢測陽性之後一到四週之間出現。然而，許多COVID腳趾患者（包括艾金的幾位年輕患者）的PCR檢測結果是陰性，也缺乏抗SARS-CoV-2的抗體，這顯示他們或許從未感染COVID-19。

在北加州進行的一項研究同樣發現，2020年4月至10月之間確診凍瘡的456名患者中，只有17名的PCR檢查結果為COVID-19陽性，而97名採血檢測SARS-CoV-2專門抗體的患者中，只有一名的結果為陽性。儘管如此，與2016年至2019年之間的該區記錄相比，2020年的凍瘡病例卻顯著增加。

艾金說：「這讓我們非常困惑，也很難判斷這種症狀是否跟COVID有關。」

COVID腳趾的原因是什麼？

在某些研究中，研究人員在COVID腳趾患者的皮膚活體組織切片中偵測到病毒顆粒的存在，顯示SARS-CoV-2與這種症狀有關，但專家並不相信這些發現。

有些研究顯示，針對接觸SARS-CoV-2而產生的激烈免疫反應可能是COVID腳趾的元凶，其中包括一項在去年10月發表於《英國皮膚學期刊》（British Journal of Dermatology）的研究。研究人員研究了50名患者的血液及皮膚檢體，其中幾人有COVID-19症狀，例如咳嗽、疲勞、發燒。這些患者在2020年4月首次出現這種凍瘡，而且PCR檢測結果為陰性。

該研究顯示，與健康個體相比，COVID腳趾患者的血中有稱為自體抗體（autoantibodies）的高濃度免疫蛋白，會誤傷自身的健康組織。他們也有稱為第一型干擾素（type I interferon）的高濃度蛋白質，是對抗病毒感染的第一線防禦。

「我向患者解釋，COVID腳趾幾乎算是過猶不及的代表。」傅利曼說：「你的身體在對抗病毒方面的表現相當好。事實上，你的身體產生了相當合適的免疫反應，有大量第一型干擾素發揮作用。而這種干擾素大量存在的副作用之一是你的腳趾會變成紫色。」

製造這種強力干擾素，可能協助COVID腳趾患者在COVID-19專門抗體形成前就清除SARS-CoV-2感染，這可以解釋為什麼這類患者有許多人的抗體檢驗結果為陰性。此外，特定的第一型干擾素在兒童和年輕成人有較高產量，且會隨著年齡增長逐漸降低，這或許能解釋為什麼COVID腳趾在該年齡層更加常見。

不僅如此，加州大學舊金山分校的皮膚學家琳蒂．福克斯（Lindy Fox）也說：「我們知道干擾素病變（interferonopathy）的患者有類似凍瘡的病灶，而干擾素病變是遺傳疾病，成因是身體製造過多干擾素。」

去年有些人也在注射mRNA COVID-19疫苗之後不久出現這種類似凍瘡的病灶。「幸運的是，這種情況並不常見。」傅利曼說：「但看來有些患者確實可能在接種疫苗之後出現類似的干擾素反應，就跟某些人針對病毒本身而產生的反應一樣。」

不過，光是第一型干擾素濃度升高，可能不足以解釋疫情凍瘡。舉例來說，病毒性肝炎及癌症患者也會接受干擾素治療，以清除病毒或抑制和摧毀癌細胞生長，但這類干擾素並沒有引發類似凍瘡的皮膚問題。

有些專家認為，有些COVID腳趾病例可能與病毒無關，卻與疫情行為有關。耶魯大學的免疫學家岩崎明子（Akiko Iwasaki）說，人們待在家裡時，沒有那麼常穿鞋襪，這可能使某些人出現疫情凍瘡。不過她說，「這會需要更多分析」。在專家能夠追溯到COVID腳趾患者的確定性SARS-CoV-2足跡之前，這種關聯會持續受到猜測。「有很多問題尚未解答，」艾金說：「而且謎團可能比答案更多。」

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