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撰文： BILL SULLIVAN
編譯： 鍾慧元
新研究顯示COVID-19病毒會攻擊胰臟，破壞製造胰島素的細胞，並引發某些糖尿病病例。
2020年春，紐約市還是當時美國疫情的中心，而紐約市的醫師注意到在因為COVID-19住院治療的病人中，有相當人數的病患血液中的糖分太高，這是一種名為高血糖（hyperglycemia）的症狀，是糖尿病的典型特徵。
「[我同事和我]發現，某些COVID-19病患的血糖非常難控制，就算是那些之前沒有糖尿病史的也是，」威爾．康乃爾醫學院的幹細胞生物學家陳水冰（Shuibing Chen，音譯）說。她說，更令人驚訝的是，有些在染疫前沒有罹患糖尿病的人，竟然在COVID-19康復以後，發展出新生成糖尿病（new-onset diabetes）。
COVID-19病毒，也就是SARS-CoV-2，最出名的就是會大肆破壞肺部，造成急性呼吸窘迫。但COVID-19病人到底是如何、又為什麼會突然之間發展出像糖尿病之類的慢性病是一個謎，就跟之後究竟有多少人必須面對這種併發症一樣，沒有人知道。
由加拿大麥克馬斯特大學的群體健康學家，泰盧納武卡拉蘇．沙提斯（Thirunavukkarasu Sathish）所主持的一項2020年全球性分析研究發現，COVID-19重症患者中，有將近15%都發展出了糖尿病。但是，他承認「這個數字在諸如有前期糖尿病之類的高風險患者身上可能會比較高。」由哈佛醫學院的內分泌學家帕羅．菲奧里納（Paolo Fiorina）所主持、並在2021年發表的研究顯示，在義大利因為COVID-19住院的551個病人中，有將近一半都發展出高血糖。
史丹佛大學醫學院的生化學家彼得．傑克森（Peter Jackson）則估計「COVID-19重症患者有多達30%會發展出糖尿病。」
因為對COVID-19和糖尿病之間這種令人驚訝的相關性而感到好奇，陳水冰和傑克森都展開了獨立的研究，以探索新冠病毒究竟如何觸發高血糖。兩個研究團隊都在5月號的《細胞代謝》（Cell Metabolism）期刊發表了研究成果。
「對於COVID-19竟會造成染疫病患發展出新生成糖尿病的基本機制，他們的發現都提供了重要的洞見。」約翰霍普金斯醫學院的內分泌、糖尿病與新陳代謝分部的醫學副教授、並未參與此項研究的麗塔．凱亞尼（Rita Kalyani）說。
SARS-CoV-2對人的影響非常多樣。許多人只出現輕微的症狀，但也有些人發展成威脅生命的重症。隨著疫情開展，這種病毒會蔓延到肺臟以外、破壞肝臟、心臟和腎臟等其他重要器官的狀況也變得很清楚。而同時也很明顯的就是，糖尿病和肥胖是COVID-19重症的常見風險因子。
在一篇較早期的研究中，陳水冰的研究團隊在實驗室裡培育了幾種不同的組織，並測試哪些組織比較容易受COVID-19病毒的影響。「令人非常意外的是，我們發現胰臟B細胞高度容許SARS-CoV-2的感染，」陳水冰說。胰臟位於胃的後方，是由許多種能協助消化的不同細胞構成的複雜器官。胰臟中也有製造胰島素的B細胞，而胰島素是負責引導血液中的糖分子進入需要把糖分子當能源使用的身體細胞內。
但是，就因為一種病毒能感染養在實驗室培養皿中的細胞，並不一定代表這種病毒會以同樣的方式攻擊人體。為了確保實驗室的觀察是忠實反映了發生在活生生人體上的狀況，陳水冰和傑克生的團隊都從COVID-19死者身上取得了法醫解剖的檢體。這兩個團隊也都在這些過世病人的胰臟B細胞中找到了SARS-CoV-2。
但是，這種呼吸道病毒究竟是怎麼從肺部跑到胰臟去的？病人發生肺炎之後，肺臟下半部的感染可能使得組織遭到破壞，讓病毒從肺泡滲進血管，傑克生解釋。「病毒一旦跑進血液循環系統，就可能進入其他血管密集的組織，像是胰臟、腦部和腎臟。」也有人懷疑，某些病人的腸道因為缺乏健康的腸道細菌，而可能發生腸道滲漏，在這種狀況下，病毒就可能會因此進入血流中。
這兩個研究團隊都指出，感染了SARS-CoV-2的胰臟B細胞會停止製造胰島素。傑克生的研究發現，感染的B細胞會因為細胞凋亡而死，而細胞凋亡是一種遺傳設定的自毀程序，由受損細胞自行啟動。
陳水冰的團隊則發現，被感染的胰臟B細胞會經歷一種名為「細胞轉分化」（transdifferentiation）的過程，這表示這些細胞會轉變成另外一類細胞，也就是不會製造胰島素的細胞。有可能某些被感染的細胞會發生細胞轉分化，而其他的則自我毀滅。
這兩種狀況造成的結果都是一樣的：當COVID-19病毒攻擊胰臟B細胞的時候，胰島素的製造就減少了。
這可能會導致第一型糖尿病，這種糖尿病通常是因為會促進攻擊並破壞胰臟B細胞的自體免疫反應的遺傳風險因子所引起。第一型糖尿病比較常發生在年輕時期，病人需要每天注射胰島素，因為他們的身體不會繼續製造這種賀爾蒙。第一型糖尿病也和環境觸發因子有關，像是某種感染，會啟動這種自體免疫反應。
相較之下，更常見的第二型糖尿病，則通常是在身體對自己產生的胰島素出現抗性的時候。第二型糖尿病可以靠改變飲食和運動來控制，不過有時候也需要能加強胰島素敏感度的藥物。共同來看，根據美國疾病管制與預防中心 （CDC）所發表的2020年報告顯示，全美約有3420萬人罹患糖尿病。
被感染的胰臟B細胞的命運，對更進一步的研究來說非常重要，因為可能有辦法找出避免COVID-19重症患者的胰臟B細胞遭到破壞的方法。陳水冰的團隊檢視了非常多化學物質，希望找出能避免這種細胞轉分化過程的化學物質。
他們的檢視辨識出一種名為trans-ISRIB的化學物質，可協助B細胞在感染了SARS-CoV-2的時候維持自己的本質與製造胰島素的能力。Trans-ISRIB是Integrated Stress Response InhiBitor的縮寫，也就是「整合性壓力反應抑制劑」，這是一種在2013年發現的化合物，可避免細胞在面對壓力時的正常反應。已經有人研究過這種化合物，作為避免廣泛性細胞凋亡及損傷的可能治療方式。
陳水冰也提醒，「Trans-ISRIB並非美國食品藥物管理局（FDA）核可的藥物，所以還不能用在病人身上。但我們的研究支持開發新藥物以避免COVID-19引起糖尿病的想法。」傑克生的團隊則發現，有一種名為神經纖毛蛋白質-1（neuropilin-1）的細胞蛋白質受器，對SARS-CoV-2入侵B細胞非常重要；只要堵住這種受器，就能避免B細胞被感染。
廣大的研究社群對開發能阻止細胞以自我凋亡方式自我毀滅的新藥也非常有興趣。有一種名為凋亡蛋白酶抑制劑（caspase inhibitors, 亦譯為胱天蛋白酶抑制劑）的實驗性化合物可避免細胞自殺，也有其他學者正在研究，作為避免或改善患者變成COVID-19重症的可能療法。可惜，儘管有前景可期又有極大好處，但臨床上並不能完全證明凋亡蛋白酶抑制劑能否成功。不過，「短暫接觸以限制病毒的破壞可能會有用。」傑克森說。
陳水冰補充說，SARS-CoV-2並不是唯一一種會威脅胰臟的病毒，「克沙奇B病毒」（Coxsackievirus B）、輪狀病毒、腮腺炎病毒，還有巨細胞病毒都曾經出現感染並破壞胰臟B細胞的狀況。這些病毒是否為第一型糖尿病的直接因素也都還有爭議。」不管是要阻擋感染，或首先就要避免病毒跑到胰臟，要判斷是否有可能抵銷胰臟內的病毒攻擊，都需要進行更多研究。
凱亞尼強調說，這些研究「進一步地強調了接種COVID-19疫苗的重要性。
COVID-19患者，特別是那些有前期糖尿病或其他糖尿病風險因子的人，萬一發展出如頻尿、特別口渴、視力模糊或無法解釋的體重減輕等高血糖的症狀，就應該告訴他們的健康照護者。」
這些新發現強調的是，關於COVID-19還有其後續影響，還有非常多需要了解的地方。顯然，對某些倒楣的人而言，擊敗病毒只不過是開始。可能還會出現額外的併發症，就看身體裡的哪個系統因為病毒感染而跟著被破壞。
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