COVID-19疫苗研發大直擊！假扮冠狀病毒的奈米疫苗–專訪胡哲銘

＂因為病毒，就是自然界最厲害的奈米粒子！＂

「想想看，人類的免疫系統經過漫長演化，已經非常發達，仍常常逃不過病毒的感染。」胡哲銘說：「但從另一個角度來說，免疫系統被訓練了這麼久，對於病毒的構造很有反應、很會辨識。」

冠狀病毒體型不但非常微小，只有幾百奈米，外表為薄殼，具有特殊皇冠樣突起，內部中空，裝著密度高的蛋白質、基因等。病毒藉由宛如超迷你戰艦的構造，將蛋白質、核酸送入人體並綁架細胞。要是將病毒的成分全部拆解、變成單一的核酸或蛋白質等，威力不會這麼強大。
圖片來源│胡哲銘
圖說美化│林洵安

傳統疫苗的侷限

然而，傳統的疫苗有很多侷限，比如說：減毒的活病毒破壞少、免疫系統反應好，但畢竟病毒是活的，仍有些許風險。

死病毒的碎片製成疫苗，雖然安全，但病毒已大大破壞，只能刺激產生抗體免疫，殺手 T 細胞不太能辨識。但細胞免疫很重要，如果有人被病毒感染，體內有幾億隻病毒，靠抗體雖然能消滅 99%，但只要有一、兩隻突變，變成漏網之魚，抗體就沒辦法辨識，必須依靠殺手 T 細胞出面。

還有用病毒的蛋白質抗原，混合一些刺激免疫因子 (稱為佐劑) 製成的疫苗，進入體內後，因為刺激免疫因子的分子太小，免疫系統都還沒認出抗原，分子已經先在全身亂跑，可能引起發炎或發燒反應……

胡哲銘提出新構想：

＂如果用奈米粒子「模仿」病毒的外型，並做成中空，裡頭裝入強效佐劑，就有機會成為沒有毒性、副作用，又比傳統疫苗更有效的奈米疫苗。＂

圖片來源│胡哲銘
圖說美化│林洵安

奈米疫苗：模仿病毒大作戰

但理想很豐滿，現實卻很骨感……

以往奈米技術只能做成實心粒子，無法像病毒一樣中空。其實，光要做出頭髮直徑的萬分之一、大約 100 奈米大小的實心粒子已經非常困難。

「我們一直在想，怎樣做出一個逼近病毒原樣的中空粒子？」最後胡哲銘想到一種技術：雙乳化法。

製作原理簡單說：應用水、油互不相溶的特性，製作一顆顆中空奈米粒子，讓粒子內部充滿刺激免疫因子，表面薄殼黏上蛋白質抗原，模仿冠狀病毒的皇冠樣突起。

資料來源│胡哲銘
圖說設計│黃曉君、林洵安

雙乳化法不是新技術，人們常常用它製作必須中空、可包裹東西的微小粒子，例如藥物、食品或化妝品等等，但過去製作的粒子直徑大約 10 微米，比病毒粒子大上百倍。可別小看只是縮小 100 倍，難度將直線攀升！

試想，在正常的尺度下，拿一點水倒入一杯油裡，用力搖一搖，也可產生很多小水珠在油中懸浮。但水珠愈小，表面張力愈大，狀態不穩定，很快就會聚集成為更大的水珠。

「更別說這些 100 奈米的水珠，表面張力大到不可思議。一弄不好，讓水全部聚在一起，油也全部聚在一起，根本做不出東西。」他解釋。

他花很多精神仔細改良每個環節，不管是施加的能量、溶劑濃度和分子大小等。歷經三年奮戰，終於成功製造出足以模仿 MERS 病毒的「薄殼中空奈米粒子」，粒子內部裝入強效佐劑，並模仿冠狀病毒表面的「皇冠樣突起」，在粒子的表面覆上「蛋白質冠」，製成「MERS 奈米疫苗」。

MERS 疫苗成功誘導免疫系統攻擊病毒

他將製作成功的 MERS 奈米疫苗注入小鼠身上。結果發現，小鼠體內可產生抗體長達 300 天，也會強化殺手 T 細胞！當殺手 T 細胞將奈米疫苗視為病毒吞下，會被裡面的刺激免疫因子刺激，認得這些「病毒」，下次再受到感染，就能快速發動攻擊，有效毒殺病毒，達到百分之百的動物存活率。研究成果於 2019 年刊登在《先進功能材料》（Advanced Functional Materials）期刊，並已申請多國專利。

奈米 MERS 疫苗，便是比照病毒，將抗原做成奈米大小，並模仿冠狀病毒表面的皇冠樣突起，在薄殼奈米粒子的表面，覆上「蛋白質冠」，進而讓搭載於粒子內部的奈米級強效佐劑，得以一起傳遞予免疫細胞。經過實驗，小鼠體內可產生抗體長達 300 天，也能強化殺手 T 細胞，達到百分之百的動物存活率。
資料來源│胡哲銘
圖說美化│林洵安

運用相同的技術，胡哲銘和許多中研院內外單位合作研發流感、B 肝或癌症奈米疫苗，或是將藥物裝入奈米粒子裡，讓它幫忙送到癌細胞所在處並釋放。面對來勢洶洶的COVID-19，這些寶貴經驗皆有助於破解當前難題。

從 SARS、 MERS 到COVID-19

COVID-19、SARS 和 MERS 源於不同的冠狀病毒，三者抗原不會完全一樣，疫苗當然必須按照COVID-19的 RNA 序列重新設計，細胞檢測、小鼠實驗也要打掉重練。

但三者均是冠狀病毒，既然是「表親」，過去研發 MERS 或 SARS 疫苗的現象也可能出現在COVID-19疫苗上。例如：過去在動物模式的測試中發現，如果使用的抗原不夠精準，產生的抗體可能無法中和病毒，甚至可能讓病毒更快速的感染細胞，胡哲銘研發的奈米疫苗即在避免此種免疫不完全的情況。

其次，T 細胞在對抗病毒的過程中，往往一分為二，分為 TH1 型與 TH2 型細胞，如果疫苗傾向引發 TH2 型細胞產生抗體，當小鼠遇上病毒，可能產生過敏的反應。當前疫苗的研究，必須想辦法讓兩種 T 細胞的反應處於平衡狀態。

憑藉冠狀病毒疫苗研究之經驗，2020 年初，COVID-19疫情爆發時，胡哲銘便以「跨部會疫苗合作平臺」的召集人身份，積極投入疫苗的研發工作。在與臺大獸醫系陳慧文老師合作下，目前此合作團隊已製備多項候選疫苗，施打在老鼠身上也已確認可以有效產生抗體。未來，在跨部會團隊的合作下，即將在可感染COVID-19的小鼠模型中證明奈米疫苗的保護力，進行下一階段的測試。

"疫苗是打在健康人身上，研發需要充足時間確認效果與安全性，COVID-19的疫苗最快也要明年才可能問世！但COVID-19極可能流感化，未來疫苗在防疫上將越來越重要。"

全世界如胡哲銘的疫苗研究者皆已站上防疫最前線，努力與詭詐多變的病毒搶時間，為全人類的未來做好萬全準備。

改變薄殼中空奈米粒子的外殼，並在裡頭放入不同的佐劑或藥物，就可能開發出流感、B肝或癌症等等不同疫苗。
資料來源│胡哲銘
圖說美化│林洵安

Q.為什麼會想到用奈米粒子模仿病毒？

胡：其實，這是我之前在美國研究的延伸。我13歲到美國念書，大學讀生物工程，開始接觸生物醫學、奈米醫學。

許多人可能不了解奈米和醫學有什麼關係，其實在我們身體裡就有各式各樣的奈米粒子，負責傳遞訊息或養分，像細胞與細胞之間是用約 100 奈米的粒子溝通，有些不溶於水的分子，如油脂、膽固醇等等，在身體裡也是奈米粒子。

"奈米醫學就是運用「極微小的載體」，幫助藥物傳導或作為其他醫療用途，過去常用的材料有金、矽、玻璃或碳等等，現在主流是生物相容性材料，像質體、微質體或蛋白質、聚合物等。"

我在唸博士後時，開始研究一個特別的生技平臺：用細胞膜包覆奈米粒子，使它產生類似細胞的特性，像是在奈米粒子外面包覆紅血球細胞膜，好像穿上迷彩服，不容易被免疫細胞發現與消滅，就能延長待在動物體內的時間。還有將血小板的細胞膜包覆在奈米粒子上，再讓奈米粒子把藥物運到心臟損傷的部位。

Q.一開始怎麼想到用仿生的概念做奈米粒子？

胡：其實是因為……沒錢！！(苦笑)

一般人想像中，美國實驗室應該經費充裕、設備新穎，但當時我們的實驗室經費不多，只能用些便宜或老舊的機器。有一陣子，許多人嘗試在奈米粒子外層黏一些特殊材料，像是抗體。當我打電話去詢價時，對方回說要3000美金，我們的實驗室根本買不起。

無法跟別人一樣進行最新的研究，我的壓力很大，被迫要找其他辦法，思考另找便宜的材料，後來靈機一動，想到可以把動物細胞膜黏到奈米粒子上。於是我就跑去找隔壁的實驗室商量，請他們把犧牲的死老鼠留給我，讓我抽取血液細胞。

後來，隔壁實驗室請我去拿老鼠，卻為時已晚，老鼠的血液已經凝固了，我只好拜託對方下次早點通知。最後我終於取出老鼠血液細胞、取下細胞膜，黏在奈米粒子上，材料費幾乎是零。

Q.真是窮則變、變則通啊！雖然經費不足，反而激發創意。

胡：可是我當初拿這個生技平臺去發表論文時，卻曾有人笑：「怎麼會把細胞膜黏到奈米粒子上？真是笨點子！」但我沒有理會這些批評，繼續前進，最終發現這個平臺的應用性很強，研究成果獲登《自然》 (Nature) 期刊。

總之，那時的研究給了我嶄新的思維，原來製作奈米粒子時，不需卡在要用什麼材質，而是應該想辦法讓它變成更接近人體內的奈米粒子。回到臺灣後，我才會想到模仿病毒製作奈米疫苗。

Q.除了研發過程耗費心力，還有遇到其他印象深刻的事嗎？

胡：說真的，這次的點子能夠實現，要歸功於中研院有先進的設備與儀器。

舉例來說，有種研究奈米粒子很重要的器材叫做「冷凍電子顯微鏡」(Cryo-electron microscopy，簡稱冷凍電鏡)，可用低溫觀察奈米粒子樣本並拍照。一般儀器只能看到粒子外觀，粒子內是實心空心，根本分不出來，一定要使用冷凍電鏡。

我在美國讀博士、博士後時，七年間不斷向學校請求使用冷凍電鏡，一直不成功。好不容易求到，不料負責的人操作錯誤，拍出模糊的照片，仍然向我收費1000美金，讓我十分傻眼。

但在中研院，冷凍電鏡設施及服務皆非常完善周全，在專業的技師協助下，每次都能照到高畫質的奈米粒子照片, 讓我們能把奈米粒子極細微的差異觀察得非常清楚，然後反覆進行製程的優化，才能順利研發成功。

Q.您從小在美國受教育，對臺灣的科學教育有哪些看法呢？

我確實有很多看法！(很認真) 臺灣的學術硬體資源、環境，以及人才絕對是世界級的，但在自我表達以及溝通上仍有進步的空間。

因為臺灣教育重視儒家思想、尊師重道，習慣只講缺點、不談優點。雖然謙虛是美德，但久了學生常缺乏自信，面對師長不太敢表達自己的想法，科學討論的風氣不盛。

在美國時，雖然我身邊的夥伴都是來自不同國家、背景和語系，但在這種多元的環境下反而沒有階級的包袱，我們會花許多時間溝通，一起把事情做好。

反觀在臺灣，雖然大家都講同樣語言， 也有相對類似的背景，但卻感覺很忌諱溝通。很多時候大家怕講錯話，怕違逆師長想法， 或怕自己的想法被批評。這些顧慮是學習與科學交流上最大的阻礙， 也很難激發對科研的熱情。

所以我蠻鼓勵學生要培養自信，不要怕表達、不要怕問問題，多討論才能激發創意，同時也鼓勵老師們多給學生討論以及培養自信的機會。

"在科學裡，平等的對話與討論是必要的，每個人的意見、點子都值得討論。就算不完整，我也想聽你的想法，我們可以共同找出一個更好的答案！"

本文轉載自《研之有物》，一個串聯您與中央研究院的科普橋梁。