多虧mRNA疫苗，新型癌症療法可能就在不遠處

在大眾第一次聽說輝瑞和莫德納的COVID-19疫苗的時候，這背後使用的mRNA技術聽起來就像是科幻小說裡的東西。不過，運用mRAN的作法看似創新，但早在COVID-19都還沒人認識之前，研究人員就已經在研發mRNA疫苗了，用以對抗癌症、多發性硬化症（multiple sclerosis）等自體免疫疾病，並防禦其他傳染病，像是呼吸道融合病毒（respiratory syncytial virus）。「這不是什麼新點子：COVID-19讓我們看到的，是mRNA疫苗會是對數百萬人來說有效又安全的技術。」丹尼爾．安德森（Daniel Anderson）說，他是麻省理工學院奈米藥物和生醫材料領域的負責人，也是柯克癌症綜合研究中心（Koch Institute for Integrative Cancer Research）的成員。

目前，以治療性mRNA疫苗治療各種癌症的第一階段和第二階段臨床試驗，都正在招募參與者，或正在進行有效性、耐受性和安全性評估。這些癌症包括了黑色素瘤、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、卵巢癌和胰臟癌及其他癌症。

「這種技術的優點之一，是可以用在不確定自己癌症類型的人身上──不管是乳癌或肺癌，只要能辨識出突變就可以。」是醫生，也是休士頓德州大學安德森癌症研究中心消化內科腫瘤學助理教授的范．莫里斯（Van Morris）說，他正主持一項第二期臨床研究，探討讓罹患第二期或第三期大腸直腸癌的病人使用個人化的mRNA疫苗。「其中一件令人振奮的事情，就是這種根據特定癌症與該癌症的基本生物學的科技，具備很大的彈性。」

卡西迪在27週的療程內，打了九次個人化的mRNA疫苗，也接受靜脈注射名為帕博利珠單抗（Pembrolizumab）的免疫療法藥物。她先是每週看一次醫生，也就是亞利桑那大學癌症中心的副主任朱莉．鮑曼（Julie E. Bauman），後來改成三週一次。她也定期做斷層掃描。每次注射之後，卡西迪都會發燒，覺得整個人像廢了一樣──疲憊、身體痠痛──整整24小時。「我的免疫系統真的燒起來了，這也是我們希望的，這樣才能對抗癌症。」她解釋。

等卡西迪的治療在2020年10月份結束時，她的斷層掃描非常乾淨：她體內已經沒有癌細胞的蹤影了。

針尖上的信使

在基礎層面上，「利用mRNA疫苗對抗癌症，能警示免疫系統有腫瘤存在，免疫系統就能攻擊腫瘤──基本上這就是一種生物性軟體。」約翰．庫克（John Cooke）解釋說，他是醫生，也是休士頓衛理公會醫院（Houston Methodist）RNA療法中心的醫學主任。「疫苗的研發，是為了對抗目前沒有良好治療方式的癌症、或是很有可能轉移的癌症。」

有些癌症mRNA疫苗用的是現成的技術：這類現成的疫苗是設計來尋找特定癌症腫瘤表面出現的目標蛋白質。這類疫苗的效果如何，目前還有待討論，但有些專家也有疑慮。「問題在於，目標是什麼？想要疫苗有效，總是得要瞄準正確的東西吧。」大衛．布勞恩（David Braun）說。他是丹娜．法柏癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）與哈佛醫學院的腫瘤專家，專長免疫療法。畢竟，在對付癌症的時候，並不是像冠狀病毒的棘蛋白那樣有一個共同目標，而癌細胞中DNA的突變，也因病人而異。

這就是個人化的mRNA癌症疫苗上場的時候了──而這些可能更有希望，專家說。在個人化作法中，會先從病人的腫瘤和他們的DNA採樣，並加以分析，以辨識出能區別癌細胞跟正常健康細胞之間的突變，鮑曼解釋說，她同時也是亞利桑那大學土桑醫學院的血液／腫瘤科主任。電腦會比較這兩種DNA樣本，以辨識出腫瘤中的獨特突變，將結果用來設計一種會放進疫苗裡的mRNA分子。這通常是在四到八週的時間內完成──「能夠做到這一點，真的是科技上的傑作。」羅伯特．賽德（Robert A. Seder）說，他是美國國家過敏症與傳染病研究所（​National Institute of Allergy and Infectious Diseases）的細胞免疫部門主任。

mRNA疫苗注射到病人體內以後，mRNA會告訴病人的細胞去製造跟腫瘤特定突變有關的蛋白質。從mRNA製造出來的腫瘤蛋白質碎片接下來就會被病人的免疫系統辨識出來，莫里斯解釋。基本上，mRNA的指令會訓練免疫系統的T細胞──協助我們對抗病毒的白血球細胞──去辨識癌細胞中多達20種的突變，並且也只攻擊那些突變。免疫系統利用一種尋找類似腫瘤細胞的「搜尋－摧毀」任務來清理身體。

「癌細胞會做的事情之一，是開啟訊號、告訴免疫系統靜下來，這樣癌症就不會被偵測到。」安德森解釋：「mRNA疫苗的目的之一，就是警示免疫系統，讓免疫系統準備好去追蹤腫瘤細胞獨有的特徵並加以攻擊。」

「個人化的癌症疫苗，會喚醒能辨識不正常細胞的特化殺手T細胞，並觸發殺手T細胞去殺死癌細胞。」鮑曼說：「這是一種利用我們自己的免疫系統當作軍隊、消滅癌症的方法。」

「這是個人化醫療的縮影，」莫里斯說：「是一種高度個人化、高度專特的作法，不是那種一個尺寸大家穿的治療法。」

挑戰還在前方

儘管這類癌症療法充滿了熱情與前景，但記住這一點是很重要的：「目前還在研究初期，結果一定不會跟COVID-19疫苗的立即成功一樣。」賽德說。mRNA癌症疫苗不會像COVID-19疫苗那樣，因為緊急使用授權，而能以破紀錄的速度供應，這是其一；因為癌症疫苗會需要許多年的測試與臨床實驗。

COVID-19的mRNA疫苗跟癌症的mRNA疫苗的研發時間不一樣，理由之一，就在於這兩者的治療目的。目前的mRNA疫苗旨在預防COVID-19：其設計就是為了要保護大眾不受病毒感染，做法是讓免疫系統先預覽這種冠狀病毒的獨特棘蛋白。所以萬一真的碰到了冠狀病毒，免疫系統就能對抗。相反的，癌症的mRNA疫苗是治療性的：幫病人施打這些疫苗，是為了教他們的免疫系統去尋找並破壞已經存在的腫瘤細胞。

mRNA疫苗還有另一項挑戰，那就是要找出如何打造能把信使RNA有效送到所需之處的奈米微粒。「如果沒有[受到]保護，信使RNA就不會進入細胞，在注入身體之後很快就會劣化。」安德森解釋：「我們可以將之包裹在脂質之類的奈米微粒中加以保護並運送。」這樣一來，奈米微粒就能避開身體的清理機制，進入對的細胞中。（目前，以脂質為基底的奈米粒子是治療癌症的mRNA疫苗臨床試驗中最常見的傳遞系統。）

然而，就算有最理想的傳遞系統，mRNA疫苗也不太可能是所有癌症都適用的萬靈丹，不過這種疫苗仍是治療惡性或無法治癒的癌症的另一種潛力工具。研究人員也正在探索mRNA疫苗是否可以跟其他以免疫為基礎的療法結合，像是免疫檢查點抑制劑（checkpoint inhibitors，會鬆開免疫系統的天然煞車，讓T細胞能辨識並攻擊腫瘤）或是T細胞輸入療法（adoptive T cell therapy，從病人的血液或腫瘤中蒐集T細胞，在實驗室中刺激成長，然後重新回輸病人體內，協助身體辨識並摧毀腫瘤細胞）。

此刻，在mRNA癌症疫苗人體臨床試驗方面的論文還不多，但希望的曙光已然出現。在一項探討利用mRNA疫苗合併免疫檢查點抑制劑治療頭頸部癌症或大腸直腸癌的第一期試驗中，鮑曼和她的同事發現了顯著的差異：十個有頭頸部癌症的病患在接受了合併用藥治療後，其中五個已經偵測不到癌症，相反的，17名罹患大腸直腸癌的病人，卻對這種合併用藥治療沒有反應。

「碰到大腸直腸癌時，免疫系統不怎麼活躍──癌細胞很會躲。」鮑曼解釋：「在某些案例中，光是告訴免疫系統癌細胞的長相可能還不夠。」T細胞需要能夠抵達癌細胞所在之處並將之消滅。這在大腸直腸癌患者身上並沒有發生。

希望就在不遠處

同時，在動物研究方面也已經有了一些有希望的發現。2018年於《分子治療》（Molecular Therapy）期刊上發表的一篇研究中，研究人員建構了一種mRNA疫苗，要跟一種單株抗體（一種在實驗室中製造的合成抗體）結合，以便在三陰性乳癌（triple negative breast cancer）的治療中強化抗腫瘤的優點。三陰性乳癌是一種惡名昭彰的惡性腫瘤，轉移率高、預後又不好。研究發現，以合併療法治療的小鼠，跟只接種疫苗或只接受單株抗體的小鼠相比，其抗腫瘤的免疫反應有明顯的增強。而發表在2019年《美國化學學會期刊：奈米領域》（ACS Nano）上的一篇研究，則是發現罹患淋巴瘤（淋巴系統的癌症）的小鼠若被施予mRNA 疫苗和免疫檢查點抑制劑藥物，腫瘤的成長速率就會大幅下降，且有40%的受試鼠，腫瘤完全消失。

如果mRNA疫苗證明有效，醫生和研究人員都希望最終能開發出疫苗，用於治療特定癌症、避免復發、甚至可能預防那些遺傳上有罹癌傾向的人罹患癌症，「我認為這會是腫瘤學家給病人的另一種機會更好的策略，」庫克說：「而如果預防腫瘤的疫苗顯示有效，就能讓癌症成為可以預防的疾病。」

同時，莫莉．卡西迪堅信著mRNA疫苗有能力治療惡性腫瘤，這些日子以來，她感覺很棒，也很享受和三歲兒子、丈夫和繼子女的家庭主婦生活。「我的醫生不會說我已經痊癒，但她對我目前的狀態非常滿意。」卡西迪說：「這種療法救了我的命，我對我的醫生們無比感恩。」

有些專家說，可以想像我們將在未來五年內看到美國食品藥物管理局（FDA）核准用mRNA疫苗治療癌症。「如果我們可以激發免疫系統的能力，到能正確去除如癌症之類的外來入侵者的程度，那將會是燦爛的一天。」鮑曼說。

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