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人類碰過各式各樣的疾病中，癌症十分難以對付。癌症不像一般傳染病，沒辦法以簡單的手段治療；它往往又是慢性疾病，需要漫長的療程，許多一開始有效的療法，卻難以持續見效。癌細胞其實也是人體內的細胞，用某個角度看來，它們是寄居體內的另一個狂人，彷彿有自己獨立的生命。
癌症也會演化？
為了治癒癌症，科學家研發出一種又一種武器，比方說針對各色腫瘤細胞特製的標靶藥物，它的專一性高，照理說命中率比NBA球星史蒂芬．柯瑞（Stephen Curry）的罰球還準，曾是治癒癌症的希望，然而幾年來的實戰考驗中，標靶藥物的戰果卻沒有當初預期的那麼理想[1]。
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標靶藥強調精準打擊，避免誤殺好細胞。（圖片來源）
標靶藥物不是沒用，而是沒辦法持續有用。一些病例中，標靶療法在施行初期虎虎生風，見癌殺癌、見瘤殺瘤、見人……當然會放過，很快就把腫瘤壓制下來，但戰果卻無法維持，隨後腫瘤細胞開始出現抗藥性，再也不怕本來有效的標靶藥。這並非針對某些突變的特定案例，而是普遍觀察到的現象。
這種狀況跟蚊子演化出對殺蟲劑的抗藥性非常相似，莫非腫瘤也會演化？其實科學家早就知道腫瘤會持續改變，適應新的挑戰，這是演化的特徵沒錯，只是不清楚腫瘤演化的方式與程度。
癌症有多複雜多變？
近來蓬勃發展的DNA定序，讓科學家得以深入探究癌症細胞間的遺傳變異，腫瘤細胞間的多樣性之大，具體地見於一篇2012年的論文[2]。這個研究從一位病患的腫瘤，採取多個樣本定序整套基因組，包括9個原發性腫瘤（primary tumor）、2個位於胸壁、以及1個來自腎的轉移性腫瘤（metastatic tumor）的樣本，比較不同位置腫瘤的遺傳差異。
由同一位癌症病患，取樣不同部位的腫瘤比較差異。（圖片來源）
比較發現，來自同一位病患、同一個時期的不同腫瘤組織間，明顯存在異質性，原發與轉移性腫瘤的細胞間有差異不難預期，然而即使是同樣來自原發性腫瘤的9個樣本，仍各具有一些獨特的突變，有些突變只出現在某些樣本中；相對的，所有樣本一致具備的突變數目非常少。這個結果表示，單一取樣多半沒辦法代表整個腫瘤，針對特定突變設計的療法，也不能只根據少數樣本遽下判斷，因為腫瘤細胞之間，普遍存在差異。
某些基因的突變，產生的表現型對腫瘤細胞至關重要。這個論文還另外發現，相同的基因的確在不同樣本都產生突變，形成類似的表現型，然而它們突變的DNA位置卻有所不同，可見這些突變是獨立發生，擁有相似的表現型，則是趨同演化的結果。
對抗不斷適應的癌症，需要演化之光指引
儘管從外表看來，腫瘤組織自古神聖而不可分割，由基因組定序結果判斷，腫瘤其實是由一群遺傳上大同小異的細胞組成，類似自然族群是由一堆大同小異的個體構成。了解這個特性之後，不難推論標靶藥物失敗的緣由。
同一位病患的腫瘤組織，各部位間的親緣關係。（圖片來源）
當腫瘤碰上藥物時，當中部分細胞、甚至大部分細胞無法抵抗藥物，然後它們就死掉了，於是醫師觀察到腫瘤縮小；然而藥物只能消滅它能夠殺死的那些細胞，沒辦法一次根除所有癌細胞，所以即使大部分的腫瘤都被毀滅，只要組織中仍存在漏網之魚，時間久後，這些藥物打擊不到的細胞，仍可恢復本來的規模，而且再也不畏懼本來有效的藥物。
癌症這種適應藥物的狀況，像極了配備足夠多樣性的自然族群，面對各種不利情境時，即使大部分個體都無能為力，仍有少數能適應並克服逆境的個體能夠存活，把血脈傳承下去的模式。這正是生命世界中常見的演化模式，要擊敗癌症，勢必要從演化與適應的角度思考戰術。
攻擊主幹，放棄枝葉
某些治癌藥物，鎖定的目標是腫瘤細胞上的特定基因突變。演化是與時俱進的累積過程，新突變隨著時間累積，比較早誕生的突變，位於演化樹的主幹，比較晚的只會出現在分枝。由之前的例子可知，即使絕大部分突變都出現在演化樹上「枝葉」的部分，仍有少數已經在主幹時就產生的變異，因此所有樣本皆一致具備。假如藥物能針對位於主幹的早期突變打擊，效果勢必會比攻擊枝葉更好。
有些突變早發生，位於主幹；有些突變晚發生，位於枝幹。鎖定所有分枝都有，位於主幹的突變，消滅癌症的機率應該較大。（圖片來源）
妥善控制，保持平衡
傳統上有種治療癌症的思維是，給予病人能承受的最大劑量，期望在抗藥性產生前先一次斬草除根，然而最近研究卻發現，所謂的「抗藥性」其實早就存在腫瘤組織之中。
視治療反應妥善控制用藥劑量，避免擁有抗藥性的癌細胞獨大失控。（圖片來源）
抗藥性就像雨傘，雨天時傘很有用，帶傘是個優勢，但晴天時傘沒有用，帶傘只是負擔。事實上，那些有抗藥性的細胞，在本來的腫瘤裡通常只是小眾，等到藥物把頭好壯壯的鄰居殺光以後，反而給了它們出頭的機會。了解這點後，有些科學家決定採取新的戰術，視治療後腫瘤的反應適時切換不同療法，避免擁有某種抗藥性的細胞獨大。
一種藥物治不好，你為什麼不再用一種？
腫瘤組織內的細胞異質性大，沒辦法用一種療法一次殺光，勢必有漏網之魚，那麼何不試試兩種療法交錯？例如腫瘤中有A、B兩種細胞，先以C藥消滅A種細胞，此時C藥殺不死的B種細胞會成為主流，C藥也就失效了；若是適時改換D藥，及時痛擊B種細胞，此時將換成A種細胞占有優勢，那麼這時再改用C藥，或許就能趁腫瘤尚未恢復以前，徹底消滅。
交錯使用不同的療法，也許能及時在腫瘤適應前一舉殲滅。（圖片來源）
實際狀況當然更加複雜，但這個策略並非紙上談兵，今年發表的論文就報告了類似狀況的真實病例[3]，醫師替一位病人數次更換療法後，意外發現腫瘤又變得對最早使用的藥物敏感。這個驚喜或許指引了醫師一條嶄新的治癌之道。
最後要提醒各位，以上都是過度簡化的概念，現實中治療癌症絕對沒這麼單純。癌症不簡單，演化更不簡單。
參考資料：
撰文：寒波（作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》同名粉絲團，歡迎參觀、拍打、與餵食）
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